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TIGIT靶点及其研发药物简介

来源： 生物制药小编 2020-06-28 15:56:52

TIGIT

TIGIT的发现及研究

TIGIT（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）是由Genentech公司的科研团队首先发现，相关工作于2009年1月发表在《Nature Immunology》上。文章中说，公司的科学家们通过将两种全基因组搜索策略合并使用的方法寻找到了该靶点：一方面，他们把在免疫细胞上特异性高表达的基因挑选出来；另一方面，他们寻找结构为“胞外免疫球蛋白结构域+I型跨膜区+胞内ITIM或基于酪氨酸的激活基序”的基因。两种检索策略叠加，得到了包含TIGIT在内的多个基因。前期的检索数据和RT-PCR检测结果均显示，TIGIT特异性表达在NK细胞和T细胞上。
同样在这篇文章里，他们利用ForteBIO Octet系统对人分泌型蛋白库（由Genentech自己构建，被称作the SecRETed Protein Discovery Initiative）进行筛选，发现TIGIT能够与PVR（CD155）、PVRL2和PVRL3有相互作用（与PVR和PVRL3结合的亲和力较高，与PVRL2结合的亲和力较低）。另外，他们还借助这个相互作用检测系统发现了TIGIT与CD96和CD226（另外两个能够与PVR结合的蛋白）竞争性地结合PVR，暗示这三者与PVR相互作用的区域有重叠。通过流式分析，他们发现TIGIT在CD4+CD25hi Treg细胞上表达量最高（表达量受细胞的激活水平影响），在CD8+细胞上的表达水平不如在NK细胞上的表达，而B细胞上没有检测到明显的TIGIT的表达。功能实验显示，TIGIT通过与树突状细胞表面的PVR的相互作用抑制T细胞的活力（抑制作用）。
至此，一个新的免疫检查点蛋白被鉴定出来。3gO帝国网站管理系统
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同年10月，以色列希伯来大学Ofer Mandelboim实验室的工作在《PNAS》上发表，该工作论证了表达在人NK细胞上的TIGIT能够通过与PVR和PVRL2的相互作用抑制NK细胞的细胞毒作用，且这一调节作用是直接通过TIGIT的胞内ITIM基序调节其下游信号通路实现，与T细胞表面的TIGIT发挥功能的方式不同。在这篇文章里，他们还论证了NK细胞上的受体蛋白DNAM-1（CD226）和CD96也能与PVR相互作用，且DNAM-1也能识别PVRL2，不过初步的实验结果显示TIGIT-PVR的相互作用引起的对NK细胞的抑制作用在生物学功能上占主导地位。因为PVR和PVRL2广泛表达在上皮来源的正常细胞上，因此TIGIT被认为是起到了保护这些细胞免受NK细胞杀伤的作用，可以看做是I型MHC的保护作用的一个补充。而部分肿瘤细胞高表达PVR和PVRL2，阻断TIGIT与它们的结合、发挥NK细胞的杀伤作用，也是一个可以考虑的治疗策略。3gO帝国网站管理系统
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2014年4月发表在《Immunity》上的工作显示，TIGIT高表达在活化的抑制性Treg细胞上，这类细胞特异性地抑制Th1细胞和Th17细胞，而不抑制Th2细胞，从而起到抑制机体的促炎症反应，显示了TIGIT参与了T细胞不同群体之间的调控作用；另外有人也提出，TIGIT发挥免疫调节作用主要是依赖Treg细胞而不是CD8+ T细胞。
而在2014年12月，Genentech团队发表在《Cancer Cell》上的文章提到，TIGIT在肿瘤浸润T细胞表面高表达，用抗体同时阻断TIGIT和PD-1能够特异性地增强CD8+ T细胞的抗肿瘤效果，而阻断CD226则会抵消阻断TIGIT产生的激活效果。这一工作初步论证了TIGIT对于CD8+ T功能的抑制作用，以及TIGIT抗体和PD-1抗体联用的可行性。3gO帝国网站管理系统
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后续的诸多研究在各类癌症中阐述了TIGIT与T细胞的活性及癌症进展的关系，包括黑色素瘤、急性髓系白血病、胃癌等，充分证明TIGIT的高表达与T细胞的功能损伤、衰老以及患者较差的临床表现密切相关。这些工作不断夯实和充实TIGIT与CD8+ T细胞相关的理论基础，为围绕TIGIT进行药物开发提供了理论依据。
以上这些针对TIGIT的研究围绕T细胞（主要是CD8+ T细胞和Treg细胞）和NK细胞这2种细胞进行，对这些种类的细胞各自在不同的微环境中的功能与TIGIT的关系做了研究。直到Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity这篇文章的发表，NK细胞对于T细胞的抗肿瘤功能的影响（即两类细胞之间可能的基于TIGIT的相互调控）的探讨才正式进入人们的视野，可以说是比较重要的理论突破。
至此，TIGIT相关的生物学机制算是有了比较清晰的轮廓。3gO帝国网站管理系统
 

靶向TIGIT的单克隆抗体药物

TIGIT与患者临床表现的相关性已得到诸多研究工作的充分论证，而TIGIT靶向性抗体对癌症的潜在治疗作用也已在多种癌症动物模型上得到了预判。因此，围绕该靶点的抗体药物的开发，逐渐在工业界流行起来。
根据小编的检索，目前已进入临床验证阶段的靶向TIGIT的单克隆抗体药物的研发项目项目有11个：
项目代号
企业
研发阶段
适应症
Tiragolumab
Roche
Ph3
非小细胞肺癌等
vibostolimab
MSD
Ph1/2
黑色素瘤等
AB154
Arcus
Ph2
非小细胞肺癌等
BMS-986207
BMS, Ono
Ph2
实体瘤
ASP8374
Astella
Ph1
实体瘤
etigilimab
Celgene, OncoMed
Ph1
实体瘤
IBI939
信达生物
Ph1
实体瘤
EOS884448
ITeos Therapeutics
Ph1
实体瘤
BGB-A1217
百济神州
Ph1
实体瘤
SEA-TGT
Seattle Genetics
Ph1
实体瘤
COM902
Compugen
Ph1
恶性肿瘤
 
从临床试验情况来看，主要的用药策略就是单药使用或者与靶向PD-1/PD-L1的抗体药物联合使用，测试其在实体肿瘤中的治疗效果。以此推测，如果后续的试验进展整体顺利，今后主流的用药策略大致如此。3gO帝国网站管理系统
 

总结

初步的临床试验给了业界充分的信心继续该靶点的药物开发。未来，除了对已开发的分子继续论证临床效果之外，由于TIGIT在多种免疫细胞上有所表达，我们还需对该靶点及相应的抗体药物进行更明确的机制论证，对抗体药物发挥治疗效果的机理进行充分和明确的解释。唯有这样，我们才能在2.0版本的TIGIT抗体的开发上率先布局。